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Mesotelioma pleurico

Il mesotelioma pleurico è la neoplasia del mesotelio causata dalle fibre di amianto, che è sinonimo di asbesto. 

Mesotelioma pleurico: assistenza medica e difesa legale

 

L'Osservatorio Nazionale Amianto assiste tutte le vittime del mesotelioma pleurico.

E' sufficiente contattare il numero verde per ricevere assistenza medica e legale gratuita

 


Quali sono i fattori di rischio per il mesotelioma?

Il mesotelioma della pleura è causato esclusivamente dall'esposizione ad amianto: ne sono affetti soltanto coloro che sono entrati in contatto con le fibre di amianto. Il mesotelioma pleurico può essere prevenuto evitando l'esposizione alle fibre di asbesto.

La diagnosi di mesotelioma

Il mesotelioma pleurico è associato ai seguenti sintomi:

  • difficoltà respiratoria
  • versamento pleurico
  • dolore toracico

E' fondamentale dunque l'anamnesi: verificare se la persona che presenta questi sintomi è stata esposto a polveri e fibre di amianto e, successivamente, l'esecuzione di specifici esami strumentali, come per esempio la TAC, con la toracentesi e la diagnosi istologica.

La toracentesi per la diagnosi del mesotelioma pleurico

In chi è stato esposto ad amianto e ha i sintomi classici del mesotelioma, tra i quali il versamento pleurico, è possibile eseguire la toracentesi, che consiste nel prelevare un campione con un ago sottile nello spazio intercostale con successivo esame citologico che permette di dimostrare la presenza o meno di cellule neoplastiche.

Nel caso il liquido fosse abbondante, è opportuno rimuoverne una quantità sufficiente per migliorare la respirazione del paziente.

 

Diagnosi istologica del mesotelioma pleurico

Soltanto la diagnosi istologica permette di ottenere la conferma o meno della diagnosi di mesotelioma pleurico, con varie metodiche:

  • toracoscopia videoassistita: si tratta di una piccola incisione del torace sotto anestesia generale tramite la quale viene introdotta una piccola telecamera in modo da visualizzare la superficie pleurica e prelevare campioni di tessuto. In caso di versamento pleurico è possibile aspirare il liquido in modo da indurre l'adesione del mesotelio e così prevenire la creazione di nuovo liquido;
  • biopsia TAC guidata: nei casi di malattia avanzata o di pazienti con controindicazioni sull'anestesia, è possibile, in anestesia locale, prelevare un campione per l'esame istologico tramite l'aiuto della TAC;

La stadiazione del mesotelioma pleurico

Diagnosticato il mesotelioma della pleura, occorre verificarne l'estensione (stadiazione). Può essere utilizzata la TAC e la PET con FDG per localizzare la sede e le attività delle cellule neoplastiche all'interno dell'organismo e per selezionare il trattamento terapeutico più efficace.

Le terapie del mesotelioma pleurico

L'approccio al mesotelioma pleurico dipende dal suo stadio, dall'età e dallo stato di salute del paziente. La terapia del mesotelioma della pleura prevede diverse opzioni, tra le quali la chirurgia, la radioterapia e la chemioterapia e, in alcuni casi, ci può essere anche una combinazione dei diversi approcci per aumentare l'efficacia della terapia (trattamento trimodale).

Per saperne di più consulta la voce Trattamento multimodale del mesotelioma.

Trattamento chirurgico del mesotelioma pleurico

L'approccio chirurgico al mesotelioma pleurico è molto complesso e richiede alta specializzazione ed esperienza e presuppone sempre dei trattamenti multimodale (chirurgia, radioterapia e chemioterapia), con le seguenti tecniche:

  • pleurectomia totale, cioè asportazione totale della pleura (parietale e viscerale);
  • pneumectomia extrapleurica: asportazione della pleura in blocco con il polmone, il pericardio e il diaframma;

Radioterapia

Uno dei trattamenti terapeutici del mesotelioma pleurico è la radioterapia con fasci esterni e tecnica volumetrica a modulazione di intensità (IMRT), secondo il trattamento trimodale, che prevede l'impiego della chirurgia e della chemioterapia, e comunque dopo l'intervento chirurgico curativo. In alcuni casi, la radioterapia è somministrata solo a scopo palliativo, nelle forme avanzate e nelle aree nelle quali il paziente avverte dolore. 

Per approfondimenti può essere consultata la voce Dipartimento terapia e cura del mesotelioma.

Chemioterapia

La chemioterapia prevede la somministrazione per infusione endovenosa (EV) di una terapia farmacologica ed è utilizzata in casi selezionati, per ridurre, ovvero arrestare, la progressione del cancro. In alcuni casi, ove si blocchi la crescita del cancro ovvero si riduca, favorisce l'approccio chirurgico. In altri casi, si limita soltanto a bloccare la crescita della malattia e favorisce il miglioramento dei sintomi.

Il protocollo terapeutico dell'Osservatorio Nazionale Amianto

L'Osservatorio Nazionale Amianto ha elaborato un protocollo terapeutico che prevede diversi approcci per la cura del mesotelioma pleurico e di tutti gli altri tipi di mesotelioma. 
Per saperne di più consulta la voce Trattamento multimodale del mesotelioma.


Assistenza legale per le vittime del mesotelioma pleurico

Le vittime di mesotelioma hanno diritto alla costituzione della rendita INAIL e, per alcuni casi di impiego pubblico, il riconoscimento di causa di servizio con parificazione alle vittime del dovere e le prestazioni del Fondo Vittime Amianto.

Consulta la pagina Assistenza legale.

Le vittime di mesotelioma hanno diritto anche alle maggiorazioni contributive per esposizione ad amianto, che permettono la moltiplicazione del periodo di esposizione con il coefficiente 1,5, utile per anticipare la maturazione del diritto a pensione e, per chi è già in quiescenza, per aumentare l'entità della prestazione pensionistica.

Per saperne di più consulta su questo sito la voce Benefici contributivi per esposizione ad amianto.

Il mesotelioma pleurico delle vittime del dovere

Il mesotelioma pleurica ha una altissima incidenza nel personale civile e militare delle Forze Armate, in particolare per coloro che hanno prestato e prestano servizio nella Marina Militare, nell'Aviazione e nell'Aeronautica Militare. Infatti, il mesotelioma pleurico è una neoplasia causata esclusivamente dall'esposizione a fibre di amianto, che è sinonimo di asbesto, che identifica una serie di minerali che hanno avuto un utilizzo nel settore militare, in particolare nella cantieristica navale, nella costruzione di aeromobili, civili e militari.

Per approfondimenti consulta la pagina Riconoscimento di vittima del dovere.

Mesotelioma pleurico: risarcimento danni

Le vittime di mesotelioma hanno diritto al risarcimento dei danni. Infatti, la rendita INAIL e/o le prestazioni di vittima del dovere sono un mero indennizzo, con il diritto al risarcimento di tutti i danni del mesotelioma pleurico e/o danni da esposizione ad amianto. 

Per approfondimenti consulta la pagina Danni amianto: risarcimenti, rendite e benefici contributivi


Difesa legale vittime mesotelioma pleurico

L'Avv. Ezio Bonanni è il presidente dell'Osservatorio Nazionale Amianto ed è stato il pioniere nella difesa dei lavoratori e cittadini esposti e vittime dell'amianto che si sono ammalati di mesotelioma pleurico e di altre patologie asbesto correlate.

Per approfondire su tutti i diritti delle vittime di mesotelioma pleurico e dei loro famigliari, si può consultare la voce Mesotelioma e scaricare gratuitamente la monografia "Come curare e sconfiggere il mesotelioma ed ottenere le tutele previdenziali ed il risarcimento danni"

Assistenza medica e legale gratuita

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Approfondimento del Prof. Luciano Mutti

Il Prof. Luciano Mutti ha pubblicato una sua relazione dal tema “Amianto una tragica storia esemplare ed una sfida per la ricerca”, che traccia la storia sintetica del dramma amianto.

mesotelioma pleurico

Le proprietà dell’amianto sono note fin dai tempi delle più antiche civiltà che ne hanno sempre fatto largo uso.

Plinio il vecchio riportò la circostanza per cui gli schiavi assegnati al lavoro nelle miniere di amianto avevano problemi di salute assai più frequentemente degli altri schiavi.

La prima evidenza di due stati patologici assai probabilmente riconducibili al mesotelioma avvenne nel 1769,  attribuita al medico francese Joseph Lieutad che praticò 3000 autopsie (fig 1) mentre a E. Wagner nel 1870 viene attribuita la prima definizione di mesotelioma maligno come entità patologica distinta.


La rivoluzione industriale portò ad un grande aumento dell’utilizzo dell’ amianto nel corso del 18° e 19° secolo massicciamente utilizzato nelle macchine a vapore, fulcro tecnologico di quella rivoluzione, e con l'uso dell'amianto, specialmente a partire dagli anni '60, sono aumentate le esposizioni per intensità e per il numero degli esposti, con conseguente aumento del numero dei casi di mesotelioma. Già nel 1960, Wagner e collaboratori riportarono 47 casi di mesotelioma osservati nel corso dei cinque anni precedenti in una parte del Sud Africa dove esistevano piccole aziende che trattavano amianto.

 

Molti dei deceduti avevano avuto una esposizione ad amianto di tipo professionale (tra questi un ferroviere) molti anni prima; alcuni avevano giocato da bambini su cumuli di amianto depositati nei pressi delle aziende, uno era vissuto nelle immediate vicinanze di una fabbrica che utilizzava l’ asbesto. Il 1965 costituisce comunque la data in cui la comunità scientifica internazionale suggellò definitivamente l’ esistenza di effetti cancerogenetici dell’ amianto: infatti nel 1965 furono pubblicati pubblicati gli atti della Conferenza organizzata nel 1964  dalla New York Academy of Sciences sugli effetti biologici dell’ asbesto. ( Annals of New York Academy of Sciences 1965). Nel frattempo, purtroppo negli Stati Uniti, si stima che tra il 1940 ed il 1979 27.5 milioni di persone furono esposte alle fibre di amianto per motivi lavorativi.Ora ci troviamo quindi ad affrontare quella che è stata definita “Epidemia Europea di Mesotelioma pleurico; J. Peto, 1999) con pochissime arme efficaci dovute ad una troppo incompleta conoscenza dei meccanismi biomolecolari che determinano la comparsa e lo sviluppo di questa neoplasia.


Come l'amianto provoca il mesotelioma

Il Prof. Luciano Mutti ha elaborato una sintesi di tutti gli studi scientifici in materia di mesotelioma, utile anche per dimostrare il nesso causale del mesotelioma pleurico e cioè ottenere la dimostrazione della sua riconducibilità ad esposizioni lavorative ad amianto, determinante per il riconoscimento della rendita INAIL e/o del mesotelioma pleurico malattia professionale rendita INAIL e Fondo Vittime Amianto e il risarcimento danni mesotelioma pleurico. 

Mesotelioma pleurico: accertamento del nesso causale

Il Prof. Luciano Mutti ha elaborato il modello di relazione oncologica per dimostrare il nesso causale, e cioè la riconducibilità del mesotelioma pleurici ad esposizioni ambientali e lavorative per il riconoscimento della rendita INAIL, del prepensionamento ex art. 13 comma 7 Legge 257/1992 oppure il prepensionamento ex art. 1 comma 250 Legge 232/2016 e il risarcimento dei danni. Per saperne di più consula le osservazioni del Prof. Luciano Mutti.

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L'oncologia del mesotelioma pleurico

Il Prof. Luciano Mutti, con questo suo intervento, spiega come le fibre di amianto causano il mesotelioma e allo stesso come poter pensare di elaborare una terapia efficace di questa neoplasia.

E' infatti fondamentale comprendere i meccanismi che causano il mesotelioma pleurico, attraverso la trasformazione delle cellule pleuriche sane in cellule di mesotelioma (cellule mesoteliali).

Le fibre di amianto esercitano la loro capacita’ di  cancerogenesi   essenzialmente attraverso tre principali meccanismi:

  • Rottura dei cromosomi con azione meccanica che porta ad un radicale stabile mutamento dell’ “assetto” genico delle cellule mesoteliali per cui queste cellule finiscono con l’esprimere più geni che portano all’ aumentata proliferazione e alla resistenza agli stimolo normalmente in grado di uccidere le cellule.
  • Danno genetico dovuto allo stress ossidativo legato al ferro contenuto nelle fibre di amianto. Questo tipo di danno ossidativo conduce ad una anormale espressione genica analogamente all’azione meccanica descritta precedentemente.
  • Proliferazione delle cellule mesoteliali danneggiate che favorisce la selezione di cellule mesoteliali anormali, resistenti agli stimoli tossici e che rappresentano il primo passo verso la lor trasformazione in cellule tumorali.
  • La capacità da parte delle fibre di asbesto di indurre fattori di crescita con l’attivazione di specifici segnali biochimici di resistenza allanecrosi ed all’apoptosi rappresentano un ulteriore, cruciale meccanismo di trasformazione neoplastica delle cellule mesoteliali (Fig 2)

Da queste considerazioni generali sui meccanismi di cancerogenesi è facile comprendere come la nostra attenzione si sia concentrata  sui segnali biochimici considerati in grado di aumentare la resistenze delle cellule agli stimoli tossici e di favorirne, come evento, finale la comparsa di cellule neoplastiche attraverso lo stato di cellule trasformate dall’ esposizione ad amianto. La “trasformazione” quindi, come stato intermedio che prelude, attraverso la progressiva acquisizione di resistenza alla morte cellulare, alla formazione di cellule tumorali indotte dall’esposizione  all’ amianto. 

Risalgono a circa 10 anni fa i  nostri primi dati che ci hanno indotto a concentrarsi sul rilascio dei fattori di crescita  e l’attivazione dei relativi segnali biochimici come un  meccanismo cruciale nella cancerogenesi del Mesotelioma.

 

Nel 2001 il nostro gruppo pubblicò infatti il primo articolo sulla prestigiosa rivista Proceedings of National Academy of Science (PNAS)  su una serie di esperimenti che dimostravano come in un modello di co-cancerogenesi virus/amianto, le cellule mesoteliali e di mesotelioma producevano elevate quantità di fattore di crescita chiamato Hepatocyte Growth Factor (HGF) ben noto come in grado di contribuire alla sopravvivenza delle cellule esposte a stimoli tossici di varia natura.

 

A questo primo lavoro che apriva nuove prospettive verso lo studio dei segnali biochimici indotti dai fattori di crescita nella comparsa e progressione delMesotelioma pleurico.

 

In particolare da alcuni anni proprio lo studio del segnale proliferativo  si è progressivamente sviluppato ed è stato estensivamente studiato sia  dal nostro che da altri  gruppi nel mondo.

 

In particolare la nostra attenzione si è concentrata su segnali  biochimici che vedono coinvolte alcune proteine la cui attivazione gioca un ruolo essenziale nell’ aumentare la sopravvivenza delle cellule normali esposte ad agenti tossici e/o cancerogenetici.

mesotelioma pleurico

PI3K/AKT.  L’attivita di PI3K è ben nota come in grado di attivare una proteina definita AKT  tra i quali principali effetti biologici viene considerata cruciale al capacità di conferire alle cellule maggiore resistenza agli stimoli tossici. L’attivazione di questa proteina è significativamente legata all’azione di  HGF così come di altri fattori di crescita come il Platelet Derived Growth Facor (PDGF) ed il Vascular Endothelial Growth Factor  (VEGF) il cui rilascio da parte delle cellule di Mesotelioma associata alla presenza dei rispettivi recettori sulle stesse cellule è stata ampiamente dimostrata.


La ricerca si è quindi concentrata sul ruolo di AKT sia nelle cellule mesoteliali coltivate sperimentalmente esposte ad amianto sia nelle cellule di Mesotelioma.

Sin dai primi esperimenti è risultato evidente come in effetti le fibre di amianto fossero in grado di indurre attivazione di AKT  (Fig 3) e come questa attivazione fosse significativamente responsabile del processo di trasformazione e resistenza alla tossicità esercitata dalle fibre. Infatti l’ utilizzo di inibitori sperimentali di AKT era in grado di indurre nuovamente tale tossicità.

Quindi AKT è stata considerata una proteina chiave nel processo che porta alla selezione di cellule mesoteliali tumorali dopo esposizione a fibre di amianto. Il passo successivo è stato quello di identificare un metodo potenzialmente applicabile nella pratica clinica  che fosse in grado di indurre lo stesso effetto inibitorio di AKT   nelle cellule di Mesotelioma.

L’attenzione si è quindi nuovamente concentrata sui fattori di crescita in grado di attivare AKT e sull’identificazione di specifici inibitori del  loro effetto su questa proteina.

In particolare l’intensa espressione del recettore per PDGF (PDGFr) sulle cellule di mesotelioma ha suggerito l’utilizzo di uno specifico inibitore degli effetti biologici indotti dall’interazione tra PDGF e PDGFr.

La disponibilità sul mercato sul mercato un farmaco (il cui principio attivo è Imatinib Mesilato, nome commerciale, Gleevec®),  in grado di interferire con il legame PDGF/PDGFR  ha quindi indotto la ricerca ad testare quale effetto l’Imatinib  fosse in grado di esercitare sull’ attivazione di AKT.

Si è così dimostrato come Imatinib Mesilato sia in grado di indurre selettiva inibizione dell’attivazione di AKT ed anche un assai significativo aumento della sensibilità ad alcuni farmaci chemioterapici come la Gemcitabina.

Questo insieme di dati in vitro ha quindi giustificato l’utilizzo del’associazione Gemcitabina/Imatinib anche su animali da esperimento cui era stato sperimentalmente indotto un mesotelioma umano.

Il trattamento di questi tumori sperimentali ha indotto un significativo miglioramento della sopravvivenza degli animali testati con una riduzione o stabilità delle dimensioni del tumore  (Fig 5)

La logica conclusione di questi studi preclinici è stata quella di indurre  il mondo scientifico ed il nostro gruppo a valutare la concreta possibilità che questi risultati potessero e dovessero essere testati anche sui pazienti con Mesotelioma.

Inizialmente sono stati trattati pazienti con malattia assai estesa e refrattari ad ogni precedente terapia nel’ambito di una somministrazione definita “compassionevole”.

La capacità del trattamento di indurre risposte assai significative sia in termini di riduzione della massa tumorale che di miglioramento della qualità di vita nonché la percezione che questi effetti si ripercuotessero anche  su una più lunga sopravvivenza  (Fig 6), ha infine indotto di iniziare un’ ulteriore sperimentazione clinica su pazienti selezionati tra quelli con una mancata risposta alla chemioterapia o ripresa di malattia dopo una prima risposta alla chemioterapia (purtroppo condizioni pressoché costanti nei pazienti con Mesotelioma).

mesotelioma pleurico

Altri studi finalizzati all' inibizione di altre proteine responsabili della sopravvivenza e progressiva trasformazione delle cellule mesoteliali sono state identificate.

Lo stesso metodo sperimentale utilizzato per AKT è stato utilizzato, ad esempio, per un altra proteina denominata Nuclear Factor KB (NFKB) la cui attivazione nelle cellule mesoteliali da parte delle fibre di asbesto e la spontanea attivazione in quelle di mesotelioma induce un’aumentata resistenza a stimoli tossici di vario tipo. L’inibizione della sua attività sia con un inibitore sperimentale utilizzato su colture cellulari di mesotelioma e successivamente con farmaco specifico il cui principio attivo è Bortezomib (Velcade®) hanno dimostrato un’intensa attività citotossica in vitro ed antitumorale in animali cui era stato indotto sperimentalmente il mesotelioma (Clinical Cancer Research, 2007)Quindi, analogamente a quanto avvenuto per gli inbitori di AKT e Imatinib, anche Bortezomib è stato testato in un protocollo sperimentale a livello europeo per i pazienti con mesotelioma chemio reresistente o recidivato dopo la prima chemioterapia.I risultati, sono attualmente in fase di pubblicazione e mostrano una significativa efficacia anche di questo trattamento.

Questo insieme di dati sperimentali rappresentano un eccitante modello di ricerca e terapia transazionale (dal laboratorio alla sperimentazione clinica) che nel mondo sta diventando l’approccio che sta cambiando tutto il nostro modo di studiare e curare le malattie ed in particolare il cancro.La ricerca preclinica e clinica non consentono ancora di giungere alla definizione di nuove standardizzate terapie per il Mesotelioma ma i risultati ottenuti negli ultimi anni certo rappresentano ben più di un indizio che lo studio estensivo dei meccanismi molecolari cambierà la prognosi di questa neoplasia tristemente nota come essere assai aggressiva e resistente ai trattamenti chirurgici, radio- e chemio- terapici.

Rovesciando frasi prese in prestito diremmo “ottimismo della ragione”, non illusioni ma dati oggettivi che dimostrano che anche per questo cancro i passi avanti ci sono già stati e siamo in una nuova era del suo trattamento.Riteniamo però opportuno chiudere con un invito che ci deriva da altri dati sperimentali.L’amianto è stato largamente utilizzato nel nostro Paese per decenni.

 

La tragica storia esemplare dell’amianto è corsa spedita nel nostro paese fino al 1994 (anno di bando dell’amianto nel nostro paese), trenta anni dopo la prova provata della sua pericolosità.Se sono stati necessari 30 anni percorrere ai ripari nei confronti delle esposizioni lavorative quanti ne saranno necessari perché il legislatore consideri tutte le esposizioni (anche quelle minime e apparentemente occulte) come in grado di indurre neoplasie pleuropolmonari? Eppure le evidenze scientifiche in questo senso sono sempre più numerose ed inquietanti.Non solo nei laboratori dove è evidente in modelli di cancerogenesi la pericolosità di basse concentrazioni di amianto per trasformare le cellule mesoteliali (le alte concentrazioni uccidono invece tutte le cellule senza trasformarle) ma anche casistica di pazienti ammalatisi di mesotelioma per esposizione minima più o meno prolungata.(Fig7)

mesotelioma pleurico

La ricerca deve curare le malattie ed il mesotelioma in particolare, ma anche indicare alle istituzioni come recepire le evidenze scientifiche per prevenire una lotta ancora difficile e dolorosa.

Su questo fronte c’ è forse ancor più da fare che nei nostri laboratori.